Il naît à Caleruega, un village de montagne de l’ancienne Castille, dans une famille noble. Fils de Félix de Guzmán et Jeanne d’Aza, il est confié dès son plus jeune âge à un oncle prêtre chargé de son éducation. Presque naturellement, la vie de Dominique s’oriente vers la vocation sacerdotale.

Il commence ses études à l’Université de Palencia. C’est lors d’une famine qu’il comprend que étudier ou prêcher la Parole de Dieu signifie avant tout l’incarner. Pour cette raison, il vend ses livres pour faire l’aumône aux pauvres.
À la fin de ses études, il est invité par le prieur du chapitre d’Osma, Diego de Acebés, à entrer parmi les chanoines réguliers de la Cathédrale, où, à l’âge de 24 ans, il est ordonné prêtre.

Dominique est invité par Diego de Acebés, devenu évêque, à une mission diplomatique au Danemark ; en traversant le sud de la France, ils entrent en contact avec des populations victimes des hérétiques cathares, ce qui fait naître en eux le désir de devenir missionnaires auprès des païens.

En 1206, Dominique fonde à Prouille une communauté féminine qui rassemble les femmes quittant l’hérésie : par la prière et le service, elles devaient soutenir la prédication.

La même année, à la fin d’une seconde mission au Danemark, Dominique et Diego demandent au pape Innocent III la permission de se consacrer à la prédication auprès les païens.

De retour en France et, peu après, Diego meurt. D’abord, Dominique poursuit seul la prédication contre l’hérésie, avec passion : il rencontre, exhorte et prêche.
Certains amis joignent peu à peu à sa mission et en Dominique mûrit le désir de donner à la Prédication une forme stable et organisée.
En 1215, il participe au Concile du Latran IV et soumet au pape Honorius III le projet de fonder un Ordre de frères entièrement dédiés à la prédication ; le 22 décembre 1216, l’« Ordre des Frères Prêcheurs » est officiellement approuvé.

Le 15 août 1217, Dominique envoie ses frères à travers l’Europe, principalement dans les centres universitaires les plus important de l’époque ; il s’emploie avec toutes ses forces à la diffusion de l’Ordre.
Il préside les deux premiers Chapitres généraux, où sont définis les éléments fondamentaux de l’Ordre : les frères sont envoyés aux frontières, fondés sur la Parole et guidés par la recherche de la Vérité incarnée dans une fraternité toujours plus universelle.

Consumé par sa passion de servir Dieu en communiquant la Vie au monde, Dominique meurt à Bologne.

Le pape Grégoire IX le proclame saint.