Nasce a Caleruega, villaggio di montagna nella vecchia Castiglia, in una famiglia nobile. Figlio di Felice di Guzmán e Giovanna d’Aza, fin dalla sua tenera età viene affidato ad uno zio sacerdote perché si incarichi della sua educazione. Quasi in modo naturale la vita di Domenico si orienta verso la vocazione sacerdotale.

Inizia gli studi all’Università di Palencia. E’ durante una carestia, che si rende conto che studiare o predicare la Parola di Dio significa, innanzitutto, incarnarla. Per questo motivo vende i suoi libri per fare la carità ai poveri.

Alla conclusione degli studi, viene invitato dal priore del capitolo di Osma - Diego de Acebés - ad entrare tra i canonici regolari della Cattedrale dove, all’età di 24 anni, viene consacrato sacerdote.

Domenico viene invitato da Diego di Acebés, divenuto vescovo, ad una missione diplomatica in Danimarca; nell’attraversare la Francia meridionale, essi entrano in contatto con le popolazioni in balìa degli eretici catari e questo fa nascere nel loro cuore il desiderio di divenire missionari tra i pagani.
Nel 1206, Domenico fonda a Prouille una comunità femminile che raccoglie tutte quelle donne che abbandonavano l’eresia: esse con la preghiera ed il servizio dovevano sostenere la predicazione.
In questo stesso anno, alla conclusione di una seconda missione in terra danese, Domenico e Diego chiedono a Papa Innocenzo III di potersi dedicare alla predicazione ai pagani.

Dopo essere tornati dalla Francia, Diego muore. Dapprima Domenico continua da solo la predicazione contro l’eresia con passione, incontrando, esortando, predicando.
Cominciano poi ad unirsi alla sua missione alcuni amici e in Domenico matura il desiderio di dare alla predicazione una forma stabile e organizzata.
Nel 1215 partecipa al Concilio Laterano IV e sottopone al Papa Onorio III il progetto di fondare un Ordine di frati totalmente dediti alla predicazione; il 22 dicembre 1216 viene approvato ufficialmente l’«Ordine dei Frati Predicatori».

Il 15 agosto 1217, Domenico dissemina i suoi frati in Europa, soprattutto nei principali centri universitari di quel tempo; si prodiga con tutte le sue forze per la diffusione dell’Ordine.
Presiede i primi due Capitoli Generali in cui vengono delineati gli elementi costitutivi dell’Ordine: i frati sono inviati alle frontiere, fondati sulla Parola e contraddistinti dalla ricerca della Verità incarnata in una fraternità sempre più universale.

Consumato dalla sua passione di servire Dio, comunicando la vita al mondo, Domenico muore a Bologna.

Papa Gregorio IX lo proclama santo.