Nació en Caleruega, un pueblo de montaña en la antigua Castilla, en el seno de una familia noble. Hijo de Félix de Guzmán y Juana de Aza, desde pequeño fue confiado a un tío que era sacerdote para que se encargara de su educación. Casi naturalmente, la vida de Domenico se orientó hacia la vocación sacerdotal.

Comienza sus estudios en la Universidad de Palencia. Es durante una carestía, que se da cuenta que estudiar o predicar la Palabra de Dios significa, ante todo, encarnarla. Por eso vende sus libros para dar caridad a los pobres.
Al finalizar sus estudios, fue invitado por el Prior del cabildo de Osma -Diego de Acebés- a ingresar en los canónigos regulares de la Catedral, donde, a la edad de 24 años, es consagrado sacerdote.

Domingo es invitado por Diego de Acebés, que se había convertido en obispo, a una misión diplomática en Dinamarca; al cruzar el sur de Francia entran en contacto con las poblaciones a merced de los herejes cátaros y esto hizo nacer en sus corazones el deseo de convertirse en misioneros entre los paganos.
En 1206 Domingo funda en Pruille una comunidad femenina que reúne a todas a quellas mujeres que abandonaban la herejía: debían apoyar la predicación con oración y servicio.
En este mismo año, al concluir una segunda misión en suelo danés, Domenico y Diego piden al Papa Inocencio III que les permita dedicarse a la predicación entre los paganos.

Después de regresar de Francia, Diego muere. Al principio, Domingo continúa solo con su apasionada predicación contra la herejía, encontrándose con gente, exhortándola y predicándole.
Luego, algunos amigos comienzan a unirse a su misión y Domingo madura el deseo de dar a la predicación una forma estable y organizada.
En 1215 participa en el IV Concilio de Letrán y presenta al papa Honorio III el proyecto de fundar una Orden de frailes totalmente dedicados a la predicación; el 22 de diciembre de 1216 se aprueba oficialmente la «Orden de los Frailes Predicadores».

El 15 de agosto de 1217, Domingo envía a sus frailes por toda Europa, sobre todo a los principales centros universitarios de la época, y se dedica con todas sus fuerzas a la difusión de la Orden.
Preside los dos primeros Capítulos Generales, donde se delinean los elementos constitutivos de la Orden: los frailes son enviados a las fronteras, fundados en la Palabra y caracterizados por la búsqueda de la Verdad encarnada en una fraternidad cada vez más universal.

Consumido por su pasión por servir a Dios y comunicar la vida al mundo, Domenico muere en Bolonia.

El Papa Gregorio IX lo proclamó santo.