Caterina, con su hermana gemela Giovanna, nació en Siena, hija del tintorero Jacopo Benincasa y Lapa di Puccio Piagenti, su esposa. Fué la vigésimacuarta de 25 hijos; Giovanna murió poco después.

Un día, al regresar a casa con su hermano Stefano, Caterina vio a Cristo, vestido como el Papa, en la iglesia de San Domenico. Aunque aún era muy joven, esta visión tuvo un fuerte impacto en su alma y la llevó a tomar la decisión de entregar su vida al Señor y trabajar por la renovación de la Iglesia. Con tan solo 6 años hizo voto de virginidad.

En 1364, Caterina se unió al "Mantellate" (grupo de laicas dominicas) y comenzó una vida de reclusión en familia. Es un tiempo de intensa oración mística que en 1367 culminó con la experiencia de las Místicas Bodas de Fe con Cristo quien le entregó el anillo de nupcial y la exhortó a "ir" para la gloria de Dios. Catalina, así comenzó, una vida activa; los que siguen son años dedicados al servicio de los demás, especialmente de los pobres y los enfermos.

En 1372 inició su actividad política como pacificadora entre varios estatos italianos.
En estos años fue asignada - por el Capítulo General de la Orden Dominicana - al padre Raimondo da Capua como confesor y guía.
En 1375, Catalina fue a Pisa en misión de paz entre los estados y el Papado y recibió los estigmas en la iglesia de Santa Cristina.
En 1376 acudió con algunos de sus compañeros a Aviñón (Francia) al Papa Gregorio XI para negociar con él su regreso a Roma y discutir la reforma de la Iglesia. El 13 de septiembre de 1376, Gregorio XI salió de Aviñónhacia Roma.

Después de la muerte del Papa Gregorio XI, en abril de 1378 es elegido Urbano VI como Papa. Sin embargo, el 20 de septiembre de 1378, comienza un gran cisma en la Iglesia con la elección del antipapa Clemente VII por parte de un grupo de cardenales franceses. Catalina permanece firme en su apoyo a Urbano VI, quien la llama a Roma.
En noviembre de 1378, Caterina se trasladó junto con algunas de sus compañeras cerca de la Basílica Dominicana de Santa María sopra Minerva; comienza a dedicar todas sus energías a la causa de la unidad de la Iglesia y pasa horas y horas en oración en la Basílica de San Pedro, mientras envía cartas y mensajeros a diferentes partes del mundo cristiano para apoyar al Papa legítimo.

A principios de 1380 su salud empeoró considerablemente. Ya no puede comer ni beber, pero cada día sigue arrastrándose hasta San Pedro, a un kilómetro y medio de su casa, y pasa allí todo el día en oración. Soporta pruebas físicas y morales indescriptibles, pero continúa dictando y enviando cartas y dedicando su vida por la unidad de la Iglesia. Ofreció su vida por la Iglesia y murió después de mucho sufrimiento el 29 de abril de 1380 en presencia de muchos de sus seguidores.

Catalina de Siena es canonizada por el Papa Pío II.

Catalina de Siena es proclamada copatrona de Italia por el Papa Pío XII.

Catalina de Siena es declarada Doctora de la Iglesia por el Papa Pablo VI.

Catalina de Siena es proclamada copatrona de Europa por el Papa Juan Pablo II.